זאנאפלקס

Anonim

ZANAFLEX ®
(טיזנידין הידרוכלוריד) כמוסות

תיאור

Zanaflex (tizanidine hydrochloride) הוא אגוניסט אלפא-אדרנרגי מרכזי. Tizanidine HCl הוא לבן לבן, אבקת גבישי בסדר, שהוא ריח או עם ריח אופייני קלוש. טיזנידין הוא מסיס במקצת במים ומתנול; מסיסות במים יורדת ככל שה- pH עולה. השם הכימי שלו הוא 5-chloro-4- (2-imidazolin-2-ylamino) -2, 1, 3-benzothiadiazole monohydrochloride. הנוסחה המולקולרית של Tizanidine היא C 9 H 8 ClN 5 S-HCl, המשקל המולקולרי שלה הוא 290.2 והנוסחה המבנית שלה היא:

Zanaflex Capsules ® מסופקים כמו 2, 4, ו 6 מ"ג כמוסות עבור בעל פה. קפסולות Zanaflex מכילות את המרכיב הפעיל, tizanidide tizanidide (2.29 מ"ג שווה ל -2 מ"ג tizanidine בסיס, 4.58 מ"ג שווה ל -4 מ"ג בסיס tizanidine, ו -6.77 מ"ג שווה ל -6 מ"ג tizanidine בסיס), ואת החומרים לא פעיל, hypromellose, דו תחמוצת הסיליקון, כדורי סוכר, טיטניום דו-חמצני, ג'לטין וצבעונים.

טבליות Zanaflex® מסופקות בטבליות של 4 מ"ג לטיפול בעל פה. טבליות ® Zanaflex מכילות את המרכיב הפעיל, tizanidine hydrochloride (4.58 מ"ג שווה ל -4 מ"ג tizanidine בסיס), ואת החומרים לא פעילים, דו חמצני סיליקון קולואיד, חומצה סטארית, תאית microcrystalline ו לקטוז נטול מים.

התראות

Zanaflex הוא אגוניסט אלפא-2-אדרנרגי מרכזי המצוין בניהול הספסטיות. בגלל משך הזמן הקצר של האפקט הטיפולי, הטיפול עם Zanaflex צריך להיות שמור עבור פעילויות יומיומיות אלה פעמים כאשר הקלה של ספסטיות הוא החשוב ביותר (ראה מינון וניהול ).

מינון ואדמיניסטרציה

מידע מינון

Zanaflex Capsules ® או טבליות ® Zanaflex יכול להיות prescribed עם או בלי מזון. לאחר ניסוח נבחר ואת ההחלטה לקחת עם או בלי אוכל כבר עשה, משטר זה לא צריך להיות שונה.

מזון יש השפעות מורכבות על tizanidine פרמקוקינטיקה, אשר נבדלים עם ניסוחים שונים. Zanaflex כמוסות וטבליות Zanaflex הם bioequivalent אחד לשני בתנאי צום (יותר מ 3 שעות לאחר הארוחה), אך לא בתנאים fed (בתוך 30 דקות של ארוחה). הבדלים פרמקוקינטיים אלה עשויים לגרום להבדלים משמעותיים מבחינה קלינית בעת החלפת הניהול של טבליות וכמוסות, וכאשר מחליפים את הניהול בין מצב הזנה או הצום. שינויים אלה עלולים לגרום לאירועים שליליים מוגברים, או להתערבות מאוחרת או מהירה יותר של הפעילות, בהתאם לאופי המתג. מסיבה זו, על המרשם להכיר היטב את השינויים בקינטיקה הקשורים לתנאים שונים אלה (ראה פרמקולוגיה קלינית ).

המינון המומלץ הוא 2 מ"ג. בגלל ההשפעה של Zanaflex פסגות בשעה 1 עד 2 שעות לאחר המינון ו מתפזרת בין 3 ל 6 שעות לאחר המינון, הטיפול יכול לחזור על 6 עד 8 שעות במרווחים, לפי הצורך, עד למקסימום של שלוש מנות ב 24 שעות.

ניתן להגדיל את המינון בהדרגה ב -2 מ"ג ל -4 מ"ג בכל מנה, עם 1 עד 4 ימים בין העלייה במינון, עד להקטנת הטונוס השרירי. המינון היומי הכולל לא יעלה על 36 מ"ג. מינון יחיד גדול מ 16 מ"ג לא נחקרו.

מינון בחולים עם אי ספיקת כליות

Zanaflex יש להשתמש בזהירות בחולים עם אי ספיקת כליות (קריאטינין פינוי <25 מ"ל / דקה), כמו אישור מופחת על ידי יותר מ -50%. בחולים אלה, במהלך הטיטרציה, יש להפחית את המינונים. אם נדרשים מינונים גבוהים יותר, יש להגדיל את המינונים האינדיבידואלים במקום את תדירות המינון (ראה אזהרות ודקדקנות ).

מינון בחולים עם אי ספיקת כבד

Zanaflex יש להשתמש בזהירות בחולים עם ליקוי כלשהו. בחולים אלה, במהלך הטיטרציה, יש להפחית את המינונים. אם יש צורך במינונים גבוהים יותר, יש להגדיל את המינונים האינדיבידואלים במקום את תדירות המינון. ניטור של רמות aminotransferase מומלץ על בסיס וחודש לאחר מינון מקסימלי, או אם חשד פגיעה hepatic. (ראה שימוש באוכלוסיות ספציפיות )

הפסקת התרופה

אם יש צורך להפסיק את הטיפול, במיוחד בחולים שקיבלו מינון גבוה (20 מ"ג עד 36 מ"ג ביום) לתקופות ארוכות (9 שבועות או יותר) או על טיפול מקביל עם סמים, יש להפחית את המינון באיטיות ( 2 מ"ג עד 4 מ"ג ליום) כדי למזער את הסיכון של נסיגה ו ריבאונד לחץ יתר, טכיקרדיה, and Hypertonia (ראה שימוש לרעה בסמים ותלות ).

איך סופקו

צורות מינון וחוזק

קפסולות

  • 2 מ"ג: גוף אטום כחול בהיר עם כובע אטום כחול בהיר עם "2 MG" מודפס על הכובע
  • 4 מ"ג: גוף אטום לבן עם כובע אטום כחול עם "4 MG" מודפס על הכובע
  • 6 מ"ג: גוף אטום כחול עם פס לבן וכובע אטום כחול עם "6 MG" מודפס על הכובע

טבליות

  • 4 מ"ג לבן, לוחות ללא ציפוי עם ציון quadrisecting בצד אחד debossed עם "A594" בצד השני

אחסון וטיפול

Zanaflex קפסולות ®

Zanaflex כמוסות ® (tizanidine hydrochloride) כמוסות זמינים בשלוש עוצמות כמו שתי ג 'לטין קשה כמוסות המכילות tizanidine הידרוכלוריד 2.29 מ"ג, 4.58 מ"ג ו 6.87 מ"ג, שווה ערך ל 2 מ"ג, 4 מ"ג ו 6 מ"ג בסיס tizanidine.

  • 2 מ"ג כמוסות יש גוף כחול בהיר אטום עם כובע אטום כחול בהיר עם "2 MG" מודפס על מכסה: בקבוקים של 150 כמוסות ( NDC 10144-602-15)
  • 4 מ"ג כמוסות יש גוף לבן אטום עם כובע אטום כחול עם "4 MG" מודפס על מכסה: בקבוקים של 150 כמוסות ( NDC 10144-604-15)
  • את 6 מ"ג כמוסות יש גוף אטום כחול עם פס לבן וכובע אטום כחול עם "6 MG" מודפס על הכמוסות: בקבוקים של 150 כמוסות ( NDC -10144-606-15)

חנות ב 25 ° C (77 ° F); טיולים מותר ל 15-30 מעלות צלזיוס (59-86 ° F) (ראה USP טמפרטורה מבוקרת החדר ). לוותר על מכולות עם סגירה עמיד לילדים.

טבלאות Zanaflex®

Zanaflex ® (tizanidine hydrochloride) טבליות זמינים כמו 4 מ"ג לבן, טבליות uncoated המכיל tizanidine hydrochloride 4.58 מ"ג, שווה ערך ל 4 מ"ג tizanidine בסיס. הטבליות יש ציון quadrisecting בצד אחד והם debossed עם "A594" בצד השני. טבליות מסופקות כדלקמן: בקבוקים של 150 טבליות ( NDC -10144-594-15).

חנות ב 25 ° C (77 ° F); טיולים מותר ל 15-30 מעלות צלזיוס (59-86 ° F) (ראה USP טמפרטורה מבוקרת החדר ).

לוותר על מכולות עם סגירה עמיד לילדים.

משווק ומופץ על ידי: Acorda Therapeutics Inc. Ardsley, NY 10502. מתוקן: נובמבר 2013.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי הבאות מתוארות במקום אחר בחלקים אחרים של המידע המרשם:

  • Hypotension (ראה אזהרות ואמצעי זהירות )
  • פגיעה בכבד (ראה אזהרות ואמצעי זהירות )
  • סדאציה (ראה אזהרות והוראות )
  • הזיות / פסיכוטי כמו סימפטומים (ראה אזהרות זהירות )
  • תגובות רגישות יתר (ראה אזהרות ואמצעי זהירות )

ניסיון קליני ניסיון

מאחר שמחקרים קליניים נערכים בתנאים משתנים במידה רבה, שיעורי תגובה שלילית שנצפו במחקרים הקליניים של תרופה לא ניתנים להשוואה ישירה לשיעורים במחקרים קליניים של תרופה אחרת, ועשויים שלא לשקף את השיעורים שנצפו בפרקטיקה הקלינית.

שלושה מחקרים כפולים, אקראיים, מבוקר פלסבו, בוצעו על מנת להעריך את ההשפעה של בקרת tisanidine onspasticity. שני מחקרים נערכו בחולים עם multiplesclerosis ואחד בחולים עם פגיעה בחוט השדרה. לכל מחקר הייתה תקופת טיפול פעילה של 13 שבועות, שכללה שלב טיטרציה של 3 שבועות למינון מקסימלי של עד 36 מ"ג ליום בשלוש מנות מחולקות, שלב של 9 שבועות במינון שבו המינון של tizanidine היה קבוע וקבוע מינון שבועי במינון שבועי. בסך הכל, 264 חולים קיבלו tizanidine ו 261 חולים קיבלו פלצבו. לאורך שלושת המחקרים גילאי החולה נע בין 15-69 שנים ו 51.4 אחוזים היו נשים. המינון החציוני במהלך שלב הרמה נע בין 20-28 מ"ג ליום.

התגובות השליליות השכיחות ביותר שדווחו במחקרים רבים, במחקרים עם פלצבו, היו 264 מטופלים עם ספסטיות, היו יובש בפה, נודד / סדיישן, אסתניה (חולשה, עייפות ו / או עייפות) וסחרחורות. שלושה רבעים מהחולים דירגו את האירועים כמתונים עד בינוניים ורבע מהחולים דירגו את האירועים כחמורים. נראה שהאירועים הללו קשורים במינון.

טבלה 1 מפרטת סימנים ותסמינים שדווחו ביותר מ -2% מהחולים בשלושה מינונים מרובים, מבוקר פלסבו, שקיבלו Zanaflex שבו התדירות בקבוצת Zanaflex הייתה גדולה יותר מקבוצת הפלסבו. לצורך השוואה, תדירות המקביל של האירוע (לכל 100 חולים) בקרב המטופלים פלצבו ניתנת גם.

טבלה 1: מינון מרובה, מחקרים מבוקרי פלצבו - תכופים (> 2%) תגובות שליליות שדווחו עבורן תאונות טבליות של Zanaflex גדולות בהשוואה לפלצבו

מִקרֶהתְרוּפַת סְרָק
N = 261
%
Zanaflex Tablet
N = 264
%
פה יבש1049
נוּמָה1048
אסטוניה *1641
סְחַרחוֹרֶת416
UTI710
הַדבָּקָה56
עצירות14
בדיקת הפרעות בכבד26
הֲקָאָה03
הפרעת דיבור03
אמבליופיה (ראייה מטושטשת)<13
תכיפות במתן שתן23
תסמונת שפעת23
דיסקינזיה03
עַצבָּנוּת<13
דַלֶקֶת הַלוֹעַ13
ריניטיס23
* (חולשה, עייפות ו / או עייפות)

במינון יחיד, במחקר מבוקר פלסבו, שכלל 142 חולים עם ספסטיות עקב טרשת נפוצה (Study 1) (ראה מחקרים קליניים ), החולים נשאלו במיוחד אם הם חוו אחת מארבע תופעות הלוואי השכיחות ביותר: יובש בפה, שינה (נמנום), אסתניה (חולשה, עייפות ו / או עייפות) וסחרחורת. בנוסף, hypotension ו bradycardia נצפו. התרחשותן של תופעות אלה מסוכמת בלוח 2. אירועים אחרים דווחו, באופן כללי, בשיעור של 2% או פחות.

טבלה 2: מינון בודד, תגובות שליליות של תופעות לוואי שכיחות על ידי פלסבו

מִקרֶהתְרוּפַת סְרָק
N = 48
%
Zanaflex Tablet, 8mg,
N = 45
%
Zanaflex Tablet, 16 מ"ג,
N = 49
%
נוּמָה317892
פה יבש357688
אסטוניה *406778
סְחַרחוֹרֶת42245
Hypotension01633
ברדיקרדיה0210
* (חולשה, עייפות ו / או עייפות)

ניסיון פוסט-שיווקי

התגובות השליליות הבאות זוהו במהלך השימוש באישור פוסט של Zanaflex. מאחר שתגובות אלה מדווחות באופן וולונטרי מאוכלוסייה בגודל לא בטוח, לא תמיד ניתן לאמוד באופן מהימן את תדירותן או לקבוע קשר סיבתי לחשיפה לסמים.

אירועים מסוימים, כגון שינה, יובש בפה, לחץ דם נמוך, ירידה בלחץ הדם, ברדיקרדיה, סחרחורת, חולשה או אסתניה, התכווצות שרירים, הזיות, עייפות, תפקוד כבד של תפקוד הכבד והפטוטוקסיטי, נצפו בניסויים פוסט-שיווקיים וקליניים ונדונו בקטעים הקודמים של מסמך זה.

התגובות השליליות הבאות זוהו כמתרחשות בחוויה שלאחר השיווק של Zanaflex. בהתבסס על המידע שסופק לגבי תגובות אלה, לא ניתן להוציא לחלוטין את הקשר הסיבתי עם Zanaflex. האירועים מפורטים על מנת להקטין את המשמעות הקלינית; לא דווח על חומרת ההגדרה שלאחר השיווק.

  • תסמונת סטיבנס ג'ונסון
  • תגובה אנפילקטית
  • דרמטיטיס exfoliative
  • טכיקרדיה חדרית
  • דַלֶקֶת הַכָּבֵד
  • פִּרכּוּס
  • דִכָּאוֹן
  • ארתלגיה
  • הרדמה
  • פריחה
  • רַעַד

אינטראקציות עם תרופות

פלואוקסמין

שימוש מקביל של fluvoxamine ו Zanaflex הוא התווית. שינויים בפרמקוקינטיקה של טיזנידין כאשר ניתנו עם fluvoxamine גרמו לירידה ניכרת בלחץ הדם, נמנום מוגבר, וחוסר פגיעה פסיכולוגית מוגברת. (ראה התוויות נגד פרמקולוגיה קלינית )

Ciprofloxacin

שימוש מקביל של ciprofoxacin ו Zanaflex הוא התווית. שינויים בפרמקוקינטיקה של tizanidine כאשר ניתנו עם ciprofloxacin גרמו לירידה משמעותית בלחץ הדם, נמנום מוגבר, וכן לירידה מוגברת פסיכומוטורית (ראה contraindications ו קליני פרמקולוגיה )

מעכבי CYP1A2, למעט פלואוקסמין וסיפרופלוקסצין

בגלל אינטראקציות בין תרופתיות, שימוש מקביל בין Zanaflex לבין מעכבי CYP1A2 אחרים, כגון זילוטון, פלואורוקוינולונים, למעט מעכבי CYP1A2 חזקים (אשר הם התווית), antarrythmics (amiodarone, mexiletine, propafenone, verapamil), cimetidine, famotidine, acyclovir, ו ticlopidine) יש להימנע. אם השימוש בהם הוא הכרחי מבחינה קלינית, הטיפול צריך להיות יזום עם 2 מ"ג במינון גדל ב 2-4 מ"ג צעדים מדי יום מבוסס על התגובה של המטופל לטיפול. אם מתרחשות תופעות לוואי כגון לחץ דם, ברדיקרדיה או נמנום מוגזם, להפחית או להפסיק את הטיפול Zanaflex. (ראה אזהרות ודקדקנות ופרמקולוגיה קלינית )

אמצעי מניעה אוראליים

שימוש מקביל בזאנאפלקס עם אמצעי מניעה אוראליים אינו מומלץ. עם זאת, אם יש צורך בשימוש קליני, יש ליזום את Zanaflex במינון יחיד של 2 מ"ג ולהגדיל ב 2-4 מ"ג שלבים ביום בהתבסס על תגובת המטופל לטיפול. אם מתרחשות תופעות לוואי כגון לחץ דם, ברדיקרדיה או נמנום מוגזם, להפחית או להפסיק את הטיפול Zanaflex. (ראה פרמקולוגיה קלינית )

כּוֹהֶל

אלכוהול מגדיל את הסכום הכולל של התרופה בדם לאחר מינון של Zanaflex. זה היה קשור עם עלייה בתגובות שלילי של Zanaflex. ההשפעות הדכאוניות של CNS של Zanaflex ואלכוהול הן תוסף. (ראה פרמקולוגיה קלינית )

אחרים CNS דיכאון

השפעות הרגעה של Zanaflex עם דיכאון CNS (למשל, benzodiazepines, אופיואידים, נוגדי דיכאון טריציקלי) עשוי להיות תוסף. מעקב אחר חולים אשר לוקחים Zanaflex עם עוד מדכא CNS עבור הסימפטומים של סדיציה עודף. (ראה פרמקולוגיה קלינית )

α2-adrenergic אגוניסטים

בגלל תופעות hypotensive עשוי להיות מצטבר, זה לא מומלץ Zanaflex לשמש עם אגוניסטים אחרים α2-adrenergic. (ראה אזהרות ואמצעי זהירות )

שימוש לרעה בסמים ותלות

התעללות

שימוש לרעה בפוטנציאל לא הוערך במחקרי אנוש. חולדות היו מסוגלים להבחין בין tizanidine מ מלוחים בפרדיגמת אפליה רגילה, לאחר אימון, אך לא הצליחו להכליל את ההשפעות של מורפין, קוקאין, דיאזפם, או phenobarbital כדי tizanidine.

תלות

Tizanidine קשורה קשר הדוק clonidine, אשר לעתים קרובות התעללו בשילוב עם סמים והוא ידוע לגרום תסמינים של ריבאונד על נסיגה פתאומית. שלושה מקרים של ריבאונד סימפטומים על נסיגה פתאומית של tizanidine דווחו. דיווחי המקרה מצביעים על כך שחולים אלו השתמשו לרעה בסמים. תסמיני הנסיגה כללו לחץ דם גבוה, טכיקרדיה, היפרטוניה, רעד וחרדה. תסמיני הגרילה צפויים להתרחש במקרים בהם משתמשים במינונים גבוהים, במיוחד לתקופות ממושכות, או עם שימוש נלווה בסמים. אם הטיפול צריך להיות מופסק, יש להפחית את המינון באיטיות כדי למזער את הסיכון לתסמיני גמילה (ראה מינון ומינון ).

קופים הוכיחו את עצמם כטיסנידין באופן תלוי במינון, והפסקה פתאומית של טיזנידין יצרה סימני נסיגה זמנית במינונים גבוהים פי 35 מהמינון המרבי המומלץ של האדם על בסיס מ"ג / מ"ר. סימני הנסיגה הארעיים האלה (תנועה מוגברת, התנהגות גופנית והתנהגות מרתיעה כלפי הצופה) לא הופרכו על ידי הממשל הלא-אלכסוני.

אזהרות

כלול כחלק מקטע PRECAUTIONS .

אמצעי זהירות

Hypotension

Tizanidine הוא אגוניסט α2-adrenergic שיכול לייצר לחץ דם. Syncope כבר דיווח על הגדרת שיווק שלאחר. ניתן להפחית את הסיכון של לחץ דם משמעותי על ידי טיטרציה של המינון ועל ידי מיקוד תשומת הלב בסימנים ותסמינים של לחץ דם לפני התקדמות המינון. בנוסף, חולים הנעים ממצב שכיבה למצב קבוע זקוף עשויים להיות בסיכון מוגבר ליתר לחץ דם ולתוצאות אורתוסטטיות.

צג עבור לחץ דם כאשר Zanaflex משמש בחולים המקבלים טיפול antihypertensive בו זמנית. זה לא מומלץ Zanaflex לשמש עם אגוניסטים אחרים α2- adrenergic. לחץ דם קליני משמעותי (ירידה בלחץ סיסטולי ודיאסטולי) דווחה עם ניהול במקביל של fluvoxamine או ciprofloxacin ומנות בודדות של 4 מ"ג Zanaflex. לכן, שימוש מקביל ב- Zanaflex עם fluvoxamine או עם ciprofloxacin, מעכבים חזקים של CYP1A2, הוא התווית (ראה Contraindications ו אינטראקציות DRUG ).

הסיכון לפציעה בכבד

Zanaflex עלול לגרום לפגיעה בכבד hepatocellular. Zanaflex יש להשתמש בזהירות בחולים עם כל פגיעה בכבד .. מעקב אחר רמות aminotransferase מומלץ בתחילת המחקר ולאחר חודש לאחר מינון מקסימלי, או אם הוא חשוד פגיעה בכבד. (ראה מינון ומינהל ושימוש באוכלוסיות ספציפיות )

הַרגָעָה

Zanaflex יכול לגרום הרגעה, אשר עלול להפריע לפעילות היומיומית. במחקרים מרובי המינון, השכיחות של חולים עם הרגעה הגיעה לשיאה לאחר השבוע הראשון של טיטרציה ולאחר מכן נשארה יציבה לאורך תקופת התחזוקה של המחקר. ההשפעות הדכאוניות של ה- CNS של Zanaflex עם אלכוהול ודיכאון מסוג CNS (למשל, בנזודיאזפינים, אופיואידים, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות) עשויות להיות תוסף. מעקב אחר חולים אשר לוקחים Zanaflex עם עוד מדכא CNS עבור הסימפטומים של סדיציה עודף. (ראה אינטראקציות של תרופות )

הזיות / סימפטומים כמו פסיכוטי

השימוש Zanaflex כבר מזוהה עם הזיות. הזויות, חזיונות חזותיים או הזיות דווחו ב 5 מתוך 170 חולים (3%) בשני מחקרים קליניים מבוקרים בצפון אמריקה. רוב החולים היו מודעים לכך שהאירועים אינם מציאותיים. מטופלת אחת התפתחה עם הזיות. מטופל אחד מבין 5 חולים אלו המשיך להיתקל בבעיות במשך שבועיים לפחות לאחר הפסקת הטיפול ב- tizanidine. שקול להפסיק את Zanaflex בחולים לפתח הזיות.

אינטראקציה עם מעכבי CYP1A2

בגלל אינטראקציות בין תרופתיות פוטנציאליות, Zanaflex מתווית בחולים עם מעכבי CYP1A2 רבי עוצמה, כגון fluvoxamine או ciprofloxacin. תופעות לוואי כגון היפוטנסיון, ברדיקרדיה או נמנום מוגזם יכולות להתרחש כאשר Zanaflex נלקח עם מעכבי CYP1A2 אחרים, כגון זילוטון, פלואורוקוינולונים אחרים מאשר ציפרופלוקסאצין (אשר הוא התווית), antarrythmics (amiodarone, mexiletine, propafenone), cimetidine, famotidine, אוראלי אמצעי מניעה, acyclovir, ו ticlopidine). יש להימנע משימוש נלווה, אלא אם כן יש צורך בניסוי קליני. במקרה כזה, יש לנקוט בזהירות. (ראה אינטראקציות של תרופות ופרמקולוגיה קלינית )

תגובות רגישות

Zanaflex יכול לגרום אנפילקסיס. סימנים ותסמינים כולל פשרה נשימתי, אורטיקריה, אנגיואדמה של הגרון ואת הלשון דווחו. יש להודיע ​​למטופלים על הסימנים והתסמינים של תגובות אלרגיות חמורות והורה להפסיק את הטיפול ב- Zanaflex ולבקש טיפול רפואי מיידי, במידה והסימנים והתסמינים הללו מתרחשים. (ראה הסכמות )

סיכון מוגבר של תגובות שליליות בחולים עם אי ספיקת כליות

Zanaflex יש להשתמש בזהירות בחולים עם אי ספיקת כליות (קריאטינין פינוי <25 מ"ל / דקה), כמו אישור מופחת על ידי יותר מ -50%. בחולים אלה, במהלך הטיטרציה, יש להפחית את המינונים. אם יש צורך במינונים גבוהים יותר, יש להגדיל את המינונים האינדיבידואלים במקום את תדירות המינון. חולים אלו צריכים להיות במעקב צמוד על תחילת או עלייה בחומרת של תופעות לוואי נפוצות (יובש בפה, נודדות, אסתניה סחרחורת) כאינדיקטורים של מנת יתר פוטנציאלית. (ראה מינון ומינהל ושימוש באוכלוסיות ספציפיות )

נסיגה של תופעות לוואי

תופעות לוואי שליליות כוללות תגובה חוזרת של לחץ דם, טכיקרדיה והיפרטוניה. כדי למזער את הסיכון לתגובות אלו, במיוחד בחולים שקיבלו מינון גבוה (20 עד 28 מ"ג ביום) לתקופות זמן ארוכות (9 שבועות או יותר), או שהם עשויים להיות מטופלים עם סמים, יש להפחית את המינון לאט (2 עד 4 מ"ג ליום). (ראה מינון ומינהל )

טוקסיקולוגיה לא קלינית

קרצינוגנזה, mutagenesis, פגיעה בפוריות

קרצינוגנזה

Tizanidine הועבר לעכברים במשך 78 שבועות במינונים אוראליים עד 16 מ"ג לק"ג ליום, פי 2 מהמינון המרבי המומלץ (MRHD) על מ"ג / מ"ר. Tizanidine ניתנה לחולדות במשך 104 שבועות במינונים אוראליים עד 9 מ"ג לק"ג ליום, פי 2.5 מה- MRHD על בסיס מג / מ"ר. לא הייתה עלייה בגידולים בשני המינים.

Mutagenesis

Tizanidine היה שלילי במבחנה (מוטציה הפוכה חיידקית (איימס), מוטציה גנים של יונקים, בדיקת כרומוזומלבראטיון בתאי יונקים) ו- in vivo (מח עצם micronucleus, andcytogenetics) assay.

פגיעה בפוריות

טיפול אורלי של tizanidine הביא לירידה בפוריות אצל חולדות זכר ונקבות בעקבות מינונים של 30 ו -10 mg / kg / day, בהתאמה. לא נמצאה השפעה על הפריון במינונים של 10 (זכר) ושל 3 (mg) / mg / day ליום, שהם כ -8 ו -3 פעמים בהתאמה, ה- MRHD על בסיס מ"ג / מ"ר).

השתמש באוכלוסיות ספציפיות

הֵרָיוֹן

הריון קטגוריה C

Zanaflex לא נחקרה אצל נשים הרות. Zanaflex צריך להינתן לנשים בהריון רק אם התועלת עולה על הסיכון העובר שטרם נולד. מחקרי רבייה שבוצעו בחולדות במינון של 3 מ"ג לק"ג, השווה למינון האנושי המרבי המומלץ על בסיס מ"ג / מ"ר ובארנבונים ב -30 מ"ג לק"ג, פי 16 מהמינון המרבי המומלץ של האדם על בסיס מ"ג / מ"ר, לא הראו עדויות לטרטוגניות. Tizanidine במינונים שווים עד 8 פעמים המינון המקסימלי המומלץ על בסיס מג / מ"ר גדל משך ההיריון אצל חולדות. אובדן הלידה לפני ואחרי הלידה גדל והפיגור ההתפתחותי התרחש. ההשתלה לאחר ההשתלה עלתה בארנבונים במינון של 1 מ"ג לק"ג או יותר, שווה או גבוה מ -0.5 פעמים המינון המקסימלי המומלץ על בסיס מ"ג / מ"ר.

אמהות סיעוד

לא ידוע אם תרופה זו מופרשת בחלב האדם. בגלל סמים רבים מופרשים בחלב האדם, זהירות צריך להיות מיושם כאשר Zanaflex ניתנת לאישה סיעודית.

שימוש ילדים

בטיחות ויעילות בחולי ילדים לא הוקמו.

שימוש גריאטרי

זאנפלקס ידועה מופרשת באופן משמעותי על ידי הכליה, והסיכון לתגובות שליליות לתרופה זו עשוי להיות גדול יותר בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי. מכיוון שחולים קשישים נוטים יותר לירידה בתפקוד הכלייתי, יש להקפיד על בחירת המינון, ועשויים להיות שימושיים לפקח על תפקוד הכליות. מחקרים קליניים של Zanaflex לא כללו מספר מספיק של נבדקים בני 65 ומעלה כדי לקבוע האם הם מגיבים בצורה שונה מאשר נבדקים צעירים יותר. השוואה בין הנתונים הפרמקוקינטיים בעקבות מינון יחיד של 6 מ"ג Zanaflex הראתה כי נבדקים צעירים פינו את התרופה ארבע פעמים מהר יותר מאשר אצל קשישים. בחולים קשישים עם אי ספיקת כליות (קריאטינין פינוי <25 מ"ל / דקה), פינוי tizanidine מופחת על ידי יותר מ 50% בהשוואה לנושאים בריאים קשישים; זה היה צפוי להוביל לטווח ארוך יותר של השפעה קלינית. במהלך טיטרציה, יש להפחית את המינונים. אם יש צורך במינונים גבוהים יותר, יש להגדיל את המינונים האינדיבידואלים במקום את תדירות המינון. מעקב אחר חולים קשישים כי הם עשויים להיות בסיכון מוגבר לתגובות שליליות הקשורות Zanaflex.

תפקוד הכליה פגום

זאנפלקס ידועה מופרשת באופן משמעותי על ידי הכליה, והסיכון לתגובות שליליות לתרופה זו עשוי להיות גדול יותר בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי. בחולים עם אי ספיקת כליות (קריאטינין פינוי <25 מ"ל / דקה) פינוי היה מופחת על ידי יותר מ -50%. בחולים אלה, במהלך הטיטרציה, יש להפחית את המינונים. אם יש צורך במינונים גבוהים יותר, יש להגדיל את המינונים האינדיבידואלים במקום את תדירות המינון. חולים אלו צריכים להיות במעקב צמוד על תחילת או עלייה בחומרת של תופעות לוואי נפוצות (יובש בפה, נודדות, אסתניה סחרחורת) כאינדיקטורים של מנת יתר פוטנציאלית. (ראה מינון ואדמיניסטרציה, אזהרות ודקדקנות ופרמקולוגיה קלינית )

תפקוד כבד הפוגע

השפעת הפגיעה בכבד על הפרמקוקינטיקה של tizanidine לא הוערכה. בגלל tizanidine הוא metabolized בהרחבה בכבד, ליקוי כבד צפויה להיות השפעה משמעותית על פרמקוקינטיקה של tizanidine. (ראה מינון ואדמיניסטרציה, אזהרות ואמצעי זהירות ופרמקולוגיה קלינית ).

מנת יתר

בדיקה של מסד הנתונים של מעקב הבטיחות חשפה מקרים של מינון יתר של זאנפלקס מכוונת ותאונתית. חלק מהמקרים הביא תמותה רבים של מנת יתר מכוונת היו עם תרופות מרובות כולל מדכאי CNS. התופעות הקליניות של מנת יתר של טיזנידין היו עקביות עם הפרמקולוגיה הידועה. ברוב המקרים חלה ירידה בחיישן, כולל עייפות, שינה, בלבול ותרדמת. תפקוד הלב מדוכא הוא ציין גם כולל ברוב המקריםרדיאדירדיה ואת לחץ הדם. דיכאון נשימתי הוא תכונה נפוצה נוספת של מנת יתר של טיזנידין.

אם מנת יתר צריך להתרחש, צעדים בסיסיים כדי להבטיח את הלימות של דרכי הנשימה ואת המעקב של הלב וכלי הדם ואת מערכות הנשימה צריך להיעשות. Tizanidine היא תרופה מסיס שומנים, אשר רק מסיסים במקצת מים מתנול. לכן, דיאליזה אינה צפויה להיות שיטה יעילה של הסרת התרופה מהגוף. באופן כללי, הסימפטומים נפתרים תוך יום עד שלושה ימים לאחר הפסקת הטיפול ב- tizanidine והטיפול המתאים. בשל מנגנון דומה של פעולה, סימפטומים וניהול של מנת יתר של tizanidine דומים למינון יתר של קלונידין. לקבלת המידע העדכני ביותר לגבי ניהול של מנת יתר, פנה למרכז בקרת רעל.

אימוץ

Zanaflex הוא התווית מעכבי חזק של CYP1A2, כגון fluvoxamine או ciprofloxacin (ראה אינטראקציות DRUG ).

פרמקולוגיה קלינית

מנגנון פעולה

טיזנידין הוא אגוניסט קולטן אלפא-2-אדרנרגי מרכזי, וככל הנראה מפחית את הספסטיות על ידי הגדלת עיכוב presynaptic של נוירונים מוטוריים. ההשפעות של tizanidine הן הגדולות ביותר על נתיבים polysynaptic. ההשפעה הכוללת של פעולות אלה נחשב להפחית את הנוחות של נוירונים מוטוריים בעמוד השדרה.

פרמקוקינטיקה

קליטה והפצה

לאחר מתן אוראלי, tizanidine הוא למעשה ספוג לחלוטין. הזמינות הביולוגית המוחלטת של tizanidine היא כ -40% (CV = 24%), בשל חילוף החומרים הכבד הראשון. Tizanidine מופץ בהרחבה בכל הגוף עם נפח ממוצע של מצב יציב של הפצה של 2.4 L / ק"ג (CV = 21%) בעקבות טיפול תוך ורידי במתנדבים בריאים בריאים. Tizanidine הוא כ -30% קשורה חלבונים פלזמה.

הבדלים בין Zanaflex Capsules ® ו Zanaflex ® לוחות

Zanaflex Capsules ® ו Zanaflex ® טבליות bioequivalent זה לזה בתנאי צום, אך לא בתנאים fed. מנה בודדת של שתי טבליות של 4 מ"ג או שתי כמוסות של 4 מ"ג ניתנה בתנאי צום ותזונה בתג פתוח, ארבע פעמים, מחקר אקראי של כ -96 מתנדבים בני אדם, מתוכם 81 היו זכאים לניתוח הסטטיסטי. לאחר מתן אוראלי של הטבליה או הקפסולה (במצב הצום), ריכוז הפלסמה של טיזנידין התרחש 1.0 שעות לאחר מינון עם מחצית חיים של כ 2 שעות. כאשר שני טבליות 4 מ"ג היו מנוהל עם מזון, הריכוז המרבי פלזמה מוגברת היה כ 30%, ואת חציון הזמן שיא ריכוז הפלזמה הוגדל ב 25 דקות, עד 1 שעה ו 25 דקות. לעומת זאת, כאשר שני כמוסות 4 מ"ג היו מנוהל עם מזון, הריכוז המרבי פלזמה ירד ב -20%, חציון הזמן לריכוז פלזמה שיא הוגדל 2 עד 3 שעות. כתוצאה מכך, Cmax הממוצע עבור הקפסולה כאשר מנוהל עם מזון הוא כ 66% Cmax עבור הלוח כאשר מנוהל עם מזון.

מזון גם הגדילה את מידת הקליטה הן טבליות והן כמוסות. הגידול עם הטבליה (~ 30%) היה גדול באופן משמעותי מאשר עם הקפסולה (~ 10%). כתוצאה מכך, כאשר כל אחד היה מנוהל עם מזון, כמות נספג מן הקפסולה היה כ 80% מן הסכום נספג מן הלוח. ניהול תכולת הקפסולה המוטלת על תפוחים לא היה בעל ערך ביולוגי לשליטה של ​​כמוסה שלמה בתנאים של צום. המינון של תכולת הקפסולה על תפוחים הביא לעלייה של 15% -20% ב- Cmax ו- AUC של טיזנידין ו -15 דקות ירידה בחציון השהיה והזמן לריכוז שיא בהשוואה למינון של קפסולה שלמה בזמן הצום.

איור 1: ריכוז טיזנידין ממוצע לעומת פרופילי זמן עבור טבליות Zanaflex ו כמוסות (2 × 4 מ"ג) בתנאים מואצים Fed

מטבוליזם והפרשה

Tizanidine יש פרמקוקינטיקה ליניארית על מנות שנלמדו בפיתוח קליני (1-20 מ"ג). Tizanidine יש מחצית חיים של כ 2.5 שעות (CV = 33%). כ 95% של מינון מנוהל הוא metabolized. ציטוכרום העיקרי P450 isoenzyme מעורב מטבוליזם tizanidine הוא CYP1A2. מטבוליטים של Tizanidine אינם ידועים כפעילים; מחצית חייהם נע בין 20 ל 40 שעות.

לאחר מינון אוראלי יחיד ומרובה של 14 C-tizanidine, ממוצע של 60% ו -20% מכלל הרדיואקטיביות התאושש בשתן ובצואה, בהתאמה.

אוכלוסיות מיוחדות

השפעות גיל

לא נערך מחקר פרמקוקינטי ספציפי כדי לחקור את השפעות הגיל. מחקר השוואתי של נתונים פרמקוקינטיים בעקבות מינון יחיד של 6 מ"ג Zanaflex הראה כי נושאים צעירים פינו את התרופה ארבע פעמים מהר יותר מאשר קשישים נושאים. Zanaflex לא הוערך בילדים. (ראה שימוש באוכלוסיות ספציפיות )

ספיקת כבד

השפעת הפגיעה בכבד על הפרמקוקינטיקה של tizanidine לא הוערכה. בגלל tizanidine הוא metabolized בהרחבה בכבד, ליקוי כבד צפויה להיות השפעה משמעותית על פרמקוקינטיקה של tizanidine. Zanaflex אינו מומלץ באוכלוסיית חולים זו (ראה שימוש באוכלוסיות ספציפיות )

אי-ספיקת כליות

ירידה של 50% בחולים קשישים עם אי ספיקת כליות (קריאטינין <25 מ"ל / דקה) בהשוואה לנבדקים בריאים; זה היה צפוי להוביל לטווח ארוך יותר של השפעה קלינית. Zanaflex יש להשתמש בזהירות בחולים לקויי-כליות (ראה אזהרות והוראות ושימוש באוכלוסיות ספציפיות ).

השפעות מגדר

לא נעשה מחקר פרמקוקינטי ספציפי כדי לחקור השפעות מיגדר. ניתוח רטרוספקטיבי של נתונים פרמקוקינטיים, לעומת זאת, לאחר מינון בודד ומספר מינון של 4 מ"ג Zanaflex הראה כי המגדר לא היתה השפעה על פרמקוקינטיקה של tizanidine.

מירוץ אפקטים

הבדלים פרמקוקינטיים עקב גזע לא נחקרו.

אינטראקציות בין תרופתיות

מעכבי CYP1A2

אינטראקציה בין Zanaflex ו fluvoxamine או ciprofloxacin הוא ככל הנראה עקב עיכוב של CYP1A2 על ידי fluvoxamine או ciprofloxacin. ההשפעה של fluvoxamine על הפרמקוקינטיקה של מנה אחת של 4 מ"ג של Zanaflex נחקרה ב -10 נבדקים בריאים. Cmax, AUC, וחצי החיים של tizanidine גדל פי 12, 33 פי, ו -3 פי, בהתאמה. ההשפעה של ciprofloxacin על פרמקוקינטיקה של מנה אחת של 4 מ"ג של Zanaflex נחקרה ב -10 נבדקים בריאים. Cmax ו AUC של tizanidine גדל פי 7 ו -10 פי, בהתאמה. (ראה הסכמות )

למרות שלא היו מחקרים קליניים המעריכים את השפעתם של מעכבי CYP1A2 אחרים על טיזנידין, מעכבי CYP1A2 אחרים, כגון זילוטון, פלואורוקוינולונים אחרים, אנטי-אנתרומיקה (amiodarone, mexiletine, propafenone ו- verapamil), cimetidine, אמצעי מניעה אוראליים, acyclovir ו- ticlopidine גם להוביל לעליות משמעותיות בריכוז הדם tizanidine (ראה אזהרות ודקדקנות ).

במחקרים חוץ גופית של ציטוכרום P450 isoenzymes באמצעות microsomes כבד האדם עולה כי לא tizanidine ולא המטבוליטים העיקריים צפויים להשפיע על חילוף החומרים של תרופות אחרות metabolized ידי איסואנזימים ציטוכרום P450.

אמצעי מניעה אוראליים

לא נעשה מחקר פרמקוקינטי ספציפי כדי לחקור אינטראקציה בין אמצעי מניעה אוראליים לבין Zanaflex. ניתוח רטרוספקטיבי של נתוני פרמקוקינטיקה באוכלוסייה בעקבות מינון בודד ומספר מנות של 4 מ"ג Zanaflex הראה, עם זאת, שנשים בו זמנית נטלו גלולות למניעת הריון היו בעלות 50% פחות של טיזנידין בהשוואה לנשים שלא על גלולות למניעת הריון (ראו אזהרות ודקדקנות ).

אצטמינופין

Tizanidine עיכבה את Tmax ofacetaminophen ב 16 דקות. Acetaminophen לא השפיע על פרמקוקינטיקה של tizanidine.

כּוֹהֶל

אלכוהול הגדיל את AUC של tizanidine על ידי כ 20%, תוך הגדלת Cmax שלה על ידי כ 15%. זה היה קשור עם עלייה של תופעות לוואי של tizanidine. ההשפעות הדכאוניות CNS של טיזנידין ואלכוהול הם תוסף.

מחקרים קליניים

יכולתו של טיזנידין להפחית את הטונוס השרירתי הקשורה לספסטיות התבטאה בשני מחקרים הולמים ומבוקרים היטב בחולים עם פגיעות בחולי טרשת נפוצה (מחקרים 1 ו -2).

מחקר חד פעמי בחולים עם טרשת נפוצה עם ספסטיות

במחקר 1, חולים עם טרשת נפוצה חולקו באקראי לקבלת מינון אוראלי יחיד של תרופה או פלצבו. המטופלים והעמיתים היו עיוורים למטלות הטיפול ונעשו מאמצים כדי לצמצם את הסבירות שמבחינים יידעו באופן בלתי ישיר על הקצאת הטיפול (למשל, הם לא סיפקו טיפול ישיר לחולים ונאסר עליהם לשאול שאלות לגבי תופעות לוואי). בסך הכל, 140 חולים קיבלו פלסבו, 8 מ"ג או 16 מ"ג של Zanaflex.

התגובה הוערכה על ידי בדיקה גופנית; טונוס שרירים דורג על סולם 5 נקודות (ציון אשוורת '), עם ציון של 0 המשמש לתיאור טונוס שרירים תקין. ציון של 1 הצביע על ספסטיסטי קל לתפוס תוך ציון של 2 הצביע יותר התנגדות שרירים מסומנים. ציון של 3 שימש כדי לתאר גידול ניכר הטון, מה שהופך תנועה פסיבית קשה. שריר משותק על ידי ספסטיות ניתנה ציון 4. ספירת עוויתות נאספו גם. ההערכות נעשו ב 1, 2, 3 ו 6 שעות לאחר הטיפול. ירידה מובהקת סטטיסטית במדד אשוורת עבור Zanaflex בהשוואה לפלצבו זוהה בשעה 1, 2 ו -3 שעות לאחר הטיפול. איור 2 להלן מציג השוואה של השינוי הממוצע של טונוס השריר מן הבסיס כפי שנמדד על ידי סולם Ashworth. הירידה הגדולה ביותר של טונוס השריר היתה 1 עד 2 שעות לאחר הטיפול. ב -6 שעות לאחר הטיפול, טונוס השרירים בקבוצות ה- Zanaflex של 8 ו -16 מ"ג לא היה מובחן בין טונוס השרירים בחולים שטופלו בפלסבו. בתוך המטופל נתון, שיפור טונוס השריר היה מתואם עם ריכוז הפלסמה. ריכוזי הפלזמה היו משתנים מחולה למטופל במינון נתון. למרות 16 מ"ג הפיק אפקט גדול יותר, תופעות לוואי כולל hypotensionwere נפוץ יותר וחמור יותר מאשר בקבוצה 8 מ"ג. לא היו הבדלים במספר העוויתות המתרחשות בכל קבוצה.

דיאגרמה 2: שינוי יחיד במינון של שינוי שריר בגופם מאשכול, כפי שנמדד על ידי סולם אשוורת '± 95% רווח סמך (ציון Ashworth שלילי מציין שיפור של שריר טון מתוך הבסיס)

שבעה שבועות בחולים עם חוט השדרה פגיעה עם ספסטיות

במחקר של 7 שבועות (Study 2), 118 מטופלים עם ספסטיות משנית לחבלות בעמוד השדרה חולקו באקראי לפלסבו או לזאנאפלקס. צעדים דומים לאלה נלקחו במחקר הראשון הועסקו כדי להבטיח את שלמות מסנוור.

המטופלים היו טיטרציה מעל 3 שבועות עד מנה מקסימלית נסבלת או 36 מ"ג ביום נתון בשלוש מנות לא שוות (למשל, 10 מ"ג נתון בשעות אחר הצהריים ו 16 מ"ג נתון בלילה). Patients were then maintained on their maximally tolerated dose for 4 additional weeks (ie, maintenance phase). Throughout the maintenance phase, muscle tone was assessed on the Ashworth scale within a period of 2.5 hours following either the morning or afternoon dose. The number of daytime spasms was recorded daily by patients.

At endpoint (the protocol-specified time of outcome assessment), there was a statistically significant reduction in muscle tone and frequency of spasms in the Zanaflex treated group compared to placebo. The reduction in muscle tone was not associated with a reduction in muscle strength (a desirable outcome) but also did not lead to any consistent advantage of Zanaflex treated patients on measures of activities of daily living. Figure 3 below shows a comparison of the mean change in muscle tone from baseline as measured by the Ashworth scale.

Figure 3: Seven Week Study—Mean Change in Muscle Tone 0.5–2.5 Hours After Dosing as Measured by the Ashworth Scale ± 95% Confidence Interval (A Negative Ashworth Score Signifies an Improvement in Muscle Tone from Baseline)

מידע על המטופל

Serious Drug Interactions

Advise patients they should not take Zanaflex if they are taking fluvoxamine or ciprofloxacin because of the increased risk of serious adverse reactions including severe lowering of blood pressure and sedation. Instruct patients to inform their physicians or pharmacists when they start or stop taking any medication because of the risks associated with interaction between Zanaflex and other medicines.

Zanaflex Dosing

Tell patients to take Zanaflex exactly as prescribed (consistently either with or without food) and not to switch between tablets and capsules. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex, because rebound hypertension and tachycardia may occur.

Effects of Zanaflex

Warn patients that they may experience hypotension and to be careful when changing from a lying or sitting to a standing position. Tell patients that Zanaflex may cause them to become sedated or somnolent and they should be careful when performing activities that require alertness, such as driving a vehicle or operating machinery. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen, benzodiazepines) or substances (eg, alcohol) that act as CNS depressants. Remind patients that if they depend on their spasticity to sustain posture and balance in locomotion, or whenever spasticity is utilized to obtain increased function, that Zanaflex decreases spasticity and caution should be used.

קטגוריות פופולאריות