לקסיסן

Anonim

LEXISCAN ®
(regadenoson) הזרקת לשימוש תוך ורידי

תיאור

רגדנוסון הוא אגוניסט קולטן אדנוזין 2A, שהוא vasodilator כלילי (ראה פרמקולוגיה קלינית ). Regadenoson הוא תיאר כימית כמו אדנוזין, 2- (4- ((methylamino) carbonyl) -1 H -Pyrazol-1-yl) -, מונוהידראט. הנוסחה המבנית שלה היא:

נוסחה מולקולרית עבור regadenoson הוא C 15 H 18 N 8 O 5 • H 2 O והמשקל המולקולרי שלה הוא 408.37. LEXISCAN הוא פתרון סטרילי, nonpyrogenic עבור הזרקה תוך ורידי. הפתרון ברור וחסר צבע. כל 1 מ"ל של 5 מ"ל מלא מראש מזרק מכיל 0.084 מ"ג של מונוהידראט regadenoson, המקביל ל 0.08 מ"ג regadenoson על בסיס לאמימי, 10.9 מ"ג dibasic נתרן פוספט דיהידראט או 8.7 מ"ג dibasic נתרן פוספט נטול מים, 5.4 מ"ג monobasic נתרן פוספט מונוהידראט, 150 מ"ג פרופילן גליקול, 1 מ"ג דט הידרייט דיסטודיום, ומים עבור הזרקת, עם pH בין 6.3 ל 7.7.

התראות

הזרקת LEXISCAN ® (regadenoson) היא סוכן מתח פרמקולוגי המצביע על הדמיית זלוף של רדיקליוקלידי (MPI) בחולים שאינם מסוגלים לעבור לחץ גופני מתאים.

מינון ואדמיניסטרציה

המינון המומלץ של LEXISCAN הוא 5 מ"ל (0.4 מ"ג regadenoson) מנוהל כמו הזרקה תוך ורידי בתוך 10 שניות.

  • יש להנחות את המטופלים להימנע מצריכה של מוצרים המכילים methylxanthines, כולל קפה המכיל קפאין, תה או משקאות המכילים קפאין, מוצרי סמים המכילים קפאין, aminophylline ו תיאופילין לפחות 12 שעות לפני MPI radionoclide מתוזמנת (ראה אינטראקציות בין תרופות ופרמקולוגיה קלינית ) .
  • מוצרים תרופתי Parenteral צריך להיבדק חזותית עבור חומר חלקיקים שינוי צבע לפני הממשל, בכל פעם פתרון מיכל היתר. אין לנהל LEXISCAN אם הוא מכיל חומר חלקיקי או דהוי.
  • ניהול LEXISCAN כמו הזרקה תוך ורידי בתוך 10 שניות לתוך וריד היקפי באמצעות מד 22 או גדול יותר קטטר או מחט.
  • ניהול 5 מ"ל סומק מיד לאחר הזרקת LEXISCAN.
  • ניהול רדיונוקלידים זלוף שריר סוכן הדמיה 10-20 שניות לאחר הסומק מלוחים. רדיונוקלידים ניתן להזריק ישירות לתוך קטטר זהה LEXISCAN.

איך סופקו

צורות מינון וחוזק

  • מינון חד מימדי מלא: פתרון ברור וחסר צבע המכיל regadenoson 0.4 מ"ג / 5 מ"ל (0.08 מ"ג / מ"ל).

אחסון וטיפול

LEXISCAN מסופק כמו תמיסה סטרילית ללא משמר המכיל 0.08 מ"ג / מ"ל ​​regadenoson

  • מינון יחיד 5 מ"ל מלא פלסטיק מלא מזרקים Ansyr ® עם luer-lock מתאים
    ( NDC 0469-6501-89).

חנות בטמפרטורת החדר נשלט, 25 ° C (77 ° F); טיולים מותר ל 15 ° עד 30 ° C (59 ° - 86 ° F).

תופעות לוואי

להלן תגובות שליליות נדון בפירוט רב יותר בחלקים אחרים של תיוג.

  • איסכמיה בשריר הלב (ראה אזהרות ודקדקנות )
  • בלוק נודאלי סינואטריאלי ואטריבינטריקלי (ראה אזהרות ודקדקנות )
  • פרפור פרוזדורים / רפרוף פרוזדורי (ראה אזהרות ודקדקנות )
  • רגישות יתר, כולל אנפילקסיס (ראה אזהרות ואמצעי זהירות )
  • Hypotension (ראה אזהרות ואמצעי זהירות )
  • לחץ דם (ראה אזהרות והוראות )
  • ברונכוקונסטרוקטיון (ראה אזהרות ואמצעי זהירות )
  • התקף (ראה אזהרות ודקדקנות )
  • תאונות כלי דם (שבץ) (ראה אזהרות והוראות )

ניסיון קליני ניסיון

מאחר שניסויים קליניים נערכים בתנאים משתנים במידה רבה, שיעורי תגובה שלילית שנצפו בניסויים הקליניים של תרופה אינם ניתנים להשוואה ישירה לשיעורים בניסויים הקליניים של תרופה אחרת, ועשויים שלא לשקף את השיעורים שנצפו בפועל.

במהלך ההתפתחות הקלינית, 1, 651 חולים נחשפו ל- LEXISCAN, כאשר רוב החולים קיבלו 0.4 מ"ג כהזרקה תוך וריידית מהירה (10 שניות). רוב החולים הללו קיבלו LEXISCAN בשני מחקרים קליניים שרשמו מטופלים שלא היו להם היסטוריה של מחלת ריאות וברונכספוסטית, כמו גם לא היסטוריה של בלוק הולכה לבבית של בלוק AV גדול מדרגה ראשונה, למעט חולים עם קוצבי לב מלאכותיים מתפקדים. במחקרים אלה (מחקרים 1 ו -2), 2, 015 חולים עברו הדמיה זלוף שריר הלב לאחר ניהול של LEXISCAN (N = 1, 337) או ADENOSCAN (N = 678). האוכלוסייה הייתה 26-93 שנים (חציון 66 שנים), 70% גברים ובעיקר לבנים (76% לבנים, 7% אפרו-אמריקנים, 9% היספנים, 5% אסיאתיים). טבלה 1 מציגה את התגובות השליליות המדווחות ביותר.

באופן כללי, כל תגובה שלילית התרחשה בשיעורים דומים בין קבוצות המחקר (80% בקבוצת LEXISCAN ו -83% בקבוצת ADENOSCAN). Aminophylline שימש לטיפול בתגובות ב -3% מהחולים בקבוצת LEXISCAN ו -2% מהחולים בקבוצת ADENOSCAN. רוב התגובות השליליות החלו מיד לאחר המינון, ובדרך כלל נפתרו תוך כ -15 דקות, למעט כאבי ראש אשר נפתרו ברוב החולים בתוך 30 דקות.

טבלה 1 - תגובות שליליות במחקרים 1 ו -2 משולבים (תדר ≥ 5%)

LEXISCAN
N = 1, 337
אדנוסקן
N = 678
קוֹצֶר נְשִׁימָה28%26%
כְּאֵב רֹאשׁ26%17%
שְׁטִיפָה16%25%
חוסר נוחות בחזה13%18%
אנגינה Pectoris או ST קטע דיכאון12%18%
סְחַרחוֹרֶת8%7%
כאב בחזה7%10%
בחילה6%6%
אי נוחות בטן5%2%
דיסגיאיה5%7%
מרגיש חם5%8%

א.ק.ג.

תדירות הקצב או הפרעות הולכה בעקבות LEXISCAN או ADENOSCAN מוצגת בטבלה 2 (ראה אזהרות ואמצעי זהירות ).

טבלה 2 - מקצב או חריגות הולכה * במחקרים 1 ו -2

LEXISCAN
N / N evaluable (%)
אדנוסקן
N / N evaluable (%)
קצב או הפרעות הולכה 332/1275 (26%)192/645 (30%)
קצב חריגות260/1275 (20%)131/645 (20%)
PACs86/1274 (7%)57/645 (9%)
PVC179/1274 (14%)79/645 (12%)
בלוק AV מדרגה ראשונה (הארכת PR> 220 msec)34/1209 (3%)43/618 (7%)
בלוק AV מדרגה שנייה1/1209 (0.1%)9/618 (1%)
הפרעות מוליכות AV (למעט אבני AV)1/1209 (0.1%)0/618 (0%)
הפרעות בהולכה בחדרית64/1152 (6%)31/581 (5%)
* 12 ECGs עופרת נרשמו לפני ולמשך עד 2 שעות לאחר מינון.
(PACs, PVC, פרפור פרוזדורים / רפרוף, קוצב לב נודד, הפרעות קצביות) או הפרעות קצב של חדרי הלב), או הפרעות בהולכה, כולל בלוק AV.

הפרעות נשימתיות

במחקר השתתפו 999 מטופלים עם אסטמה (532 חולים) או מחלת ריאות חסימתית כרונית יציבה (n = 467), ההיארעות הכוללת של תופעות לוואי נשימתיות מוגדרות מראש הייתה גדולה יותר בקבוצת LEXISCAN בהשוואה לפלצבו קבוצה (p 15% מהתחלה בשעתיים ב- FEV 1 (טבלה 3).

טבלה 3 - תופעות לוואי נשימתיות *

מחלת אסתמה מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD)
LEXISCAN
(N = 356)
תְרוּפַת סְרָק
(N = 176)
LEXISCAN
(N = 316)
תְרוּפַת סְרָק
(N = 151)
תגובת לוואי נשימתית מוגדרת מראש12.9%2.3%19.0%4.0%
קוֹצֶר נְשִׁימָה10.7%1.1%18.0%2.6%
צפצופים3.1%1.1%0.9%0.7%
הפחתה של FEV 1 > 15% 1.1%2.9%4.2%5.4%
* כל החולים המשיכו להשתמש בתרופות הנשימה שלהם כפי שנקבעו לפני הניהול של LEXISCAN.
חולים דיווחו על יותר מסוג אחד של תגובה שלילית. תגובות שליליות נאספו עד 24 שעות לאחר ניהול התרופות. תופעות לוואי נשימתיות שנקבעו מראש כללו קוצר נשימה, צפצופים, הפרעות דרכי הנשימה, הפרעות קוצר נשימה, ו tachypnea.
שינוי מתחילת הבסיס בשעה שעתיים.

אי-ספיקת כליות

במחקר אקראי מבוקר פלצבו של 504 מטופלים (LEXISCAN n = 334 ו- Placebo n = 170) עם אבחנה או גורמי סיכון למחלת עורקים כליליים ו- NKFK / DOQI שלב III או IV ליקוי בכליות (שהוגדר כ- GFR 15-59 mL /min/1.73 m 2 ), לא דווח על תופעות לוואי חמורות במהלך תקופת המעקב של 24 שעות.

חוסר מאמץ תרגיל מתח

במחקר ניסויי מרובה-מרכזי, שערך מחקר של LEXISCAN בעקבות לחץ מימוש לא מספק, 1, 147 חולים חולקו באקראי לאחת משתי קבוצות. כל קבוצה עברה שני LEXISCAN הדמיית דליפת שריר הלב (MPI). קבוצה 1 קיבלה LEXISCAN 3 דקות לאחר תרגיל לקוי בלחץ LEXISCAN הראשון (MPI 1). קבוצה 2 נחה 1 שעה לאחר פעילות גופנית לקויה כדי לאפשר המודינמיקה לחזור לקו הבסיס לפני קבלת LEXISCAN (MPI 1). שתי הקבוצות חזרו ללחץ נוסף MPI 1-14 ימים לאחר מכן וקיבלו LEXISCAN ללא תרגיל (MPI 2).

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן דומות בסוג ובמקרים לאלה שבטבלה 1 לעיל עבור שתי הקבוצות. העיתוי של הממשל של LEXISCAN לאחר פעילות גופנית לא מספקת לא לשנות את פרופיל התגובה השלילית הנפוצה.

לוח 4 מציג השוואה בין אירועים לבביים בעלי עניין עבור שתי הקבוצות (ראה אזהרות ואמצעי זהירות ). אירועי הלב היו גבוהים יותר במספרם בקבוצה 1.

טבלה 4 - אירועים לבביים של עניין בלימוד לקוי של תרגול

קבוצה 1 / MPI 1
LEXISCAN 3 דקות לאחר האימון
(N = 575)
קבוצה 2 / MPI 1
LEXISCAN 1 שעות לאחר התרגיל
(N = 567)
אירוע קרדיאלי *17 (3.0%)3 (0.5%)
הולטר / 12-להוביל ECG חריגות
ST-T דיכאון (≥ 2 מ"מ)13 (2.3%)2 (0.4%)
ST-T גובה (≥ 1 מ"מ)3 (0.5%)1 (0.2%)
תסמונת כלילית חריפה1 (0.2%)0
אוטם שריר הלב1 (0.2%)0
* אירוע לב משמעותי מבחינה קלינית הוגדר כמו כל אחד מהאירועים הבאים שנמצאו על ECG הולטר ECG / 12-להוביל ECG בתוך שעה אחת לאחר הממשל regadenoson: הפרעות קצב חדרית (טכיקרדיה חדרית מתמשכת, פרפור בחדר, Torsade דה פוינט, רפרוף חדרית); ST-T דיכאון (≥ 2 מ"מ); ST-T גובה (≥ 1 מ"מ); בלוק AV (2: 1 AV לחסום, AV Mobitz אני, AV Mobitz II, בלוק הלב המלא); סינוס מעצר> 3 שניות משך
אוֹ
  • אירוע יוצא דופן של טיפול (TEAE) לכל MedDRA SMQ (היקף צר) לאוטם שריר הלב
אוֹ
  • מונח מועדף TEA (PT) של תעוקת חזה לא יציב בתוך 24 שעות של הממשל regadenoson.

ניסיון פוסט-שיווקי

תופעות הלוואי הבאות דווחו מניסיון שיווקי עולמי עם regadenoson. מאחר שתגובות אלה מדווחות באופן וולונטרי מאוכלוסייה בגודל לא בטוח, לא תמיד ניתן לאמוד באופן מהימן את תדירותן או לקבוע קשר סיבתי לחשיפה לסמים.

הלב וכלי הדם

אוטם שריר הלב, דלקת לב, הפרעות קצב של חדרי הלב, טכיאריאת'מיס על פני המוח, כולל הפרעות פרוזדורים עם תגובה חדרית מהירה (התפרצות חדשה או חוזרת), רפרוף פרוזדורי, בלוק לב (כולל חסימת מדרגה שלישית), אסיסטולה, יתר לחץ דם, לחץ דם סימפטומטי, התקף איסכמי, תסמונת כלילית חריפה (ACS), התקפים וסינקופה (ראה אזהרות ודקדקנות ) דווחו. חלק מהאירועים דרשו התערבות עם נוזלים ו / או aminophylline (ראה OVERDOSE ). QTc הארכה זמן קצר לאחר הממשל LEXISCAN דווח.

מערכת העצבים המרכזית

רעד, התקף, התקף איסכמי חולף, תאונה מוחית, כולל דימום תוך גולגולתי (ראה אזהרות ודקדקנות ).

גסטרואינטסטינלית

כאבי בטן, לעתים קרובות חמור, דווחו כמה דקות לאחר הממשל LEXISCAN, הקשורים בחילה, הקאות, או myalgias; הממשל של aminophylline, אנטגוניסט אדנוזין, נראה להפחית את הכאב. שלשולים בריחת צואה דווחו גם בעקבות הממשל LEXISCAN.

רגישות יתר

אנפילקסיס, אנגיואדמה, מעצר לב או נשימתי, מצוקה נשימתיים, ירידה ברוויה בחמצן, לחץ דם, מתיחות גרון, אורטיקריה, פריחות התרחשו ודורשות טיפול כולל החייאה (ראה אזהרות ודקדקנות ).

שריר שלד

כאב שריר-שלד התרחש, בדרך כלל 10-20 דקות לאחר הממשל LEXISCAN; הכאב היה לפעמים חמור, ממוקד בזרועות ובגב התחתון והורחב עד הישבן והרגליים התחתונות בצורה בילטרלית. נראה כי הטיפול באמינופילין הפחית את הכאב.

הנשימה

מעצר נשימתי, קוצר נשימה ו צפצופים דווחו בעקבות הממשל LEXISCAN.

אינטראקציות עם תרופות

לא אינטראקטיבית פרמקוקינטי אינטראקציה סמים מחקרים נערכו עם LEXISCAN.

ההשפעות של תרופות אחרות על LEXISCAN

  • Methylxanthines (למשל, קפאין, aminophylline ו תיאופילין) אינם ספציפיים אנטגוניסטים קולטן adenosine אשר להפריע פעילות vasodilation של LEXISCAN (ראה פרמקולוגיה קלינית ומידע על המטופל ). חולים צריכים להימנע מצריכה של מוצרים המכילים methylxanthines וכן כל תרופות המכילות תיאופילין או aminophylline לפחות 12 שעות לפני הממשל LEXISCAN. Aminophylline עשוי לשמש כדי להקל על תופעות לוואי חמורות או מתמשך ל LEXISCAN (ראה OVERDOSE ).
  • במחקרים קליניים, LEXISCAN ניתן לחולים הנוטלים תרופות קרדיואקטיביות אחרות (כלומר, חוסמי β, חוסמי תעלות סידן, מעכבי ACE, חנקות, גליקוזידים לבביים וחוסמי קולטן אנגיוטנסין) ללא תופעות שליליות או השפעות ניכרות על יעילות.
  • Dipyridamole עשוי לשנות את ההשפעות של LEXISCAN. כאשר אפשרי, למנוע dipyridamole לפחות יומיים לפני הממשל LEXISCAN.

השפעת LEXISCAN על תרופות אחרות

Regadenoson אינו מעכב את חילוף החומרים של CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 או CYP3A4 במיקרוזומים של הכבד האנושי, דבר המצביע על כך שאין זה סביר שישנה את הפרמקוקינטיקה של תרופות המוטבות על ידי אנזימים אלה של ציטוכרום P450.

אזהרות

כלול במסגרת סעיף "שיקולים"

אמצעי זהירות

איסכמיה מיוקרדיאלית

אוטם לבבי קטלני ולא קטלני (MI), הפרעות קצב חדר הלב, דום לב התרחשו בעקבות הזרקה LEXISCAN. הימנע משימוש בחולים עם סימפטומים או סימנים של איסכמיה לבבית חריפה, כגון אנגינה לא יציבה או חוסר יציבות קרדיווסקולארית; חולים אלו עלולים להיות בסיכון גבוה יותר לתגובות לב וכלי דם חמורות ל- LEXISCAN. ציוד החייאה לב וכוח מאומן צריך להיות זמין לפני מתן LEXISCAN. לדבוק משך ההזרקה המומלץ (ראה מינון ומינהל ). כפי שצוין במחקר בבעלי חיים, זמני הזרקה ארוכים יותר עשויים להגדיל את משך הזמן ואת הגידול של זרימת הדם הלבביים (ראה פרמקולוגיה קלינית ). אם מתרחשות תגובות חמורות ל- LEXISCAN, כדאי לשקול שימוש באמינופילין, אנטגוניסט אדנוזין, כדי לקצר את משך זרימת הדם הכלילית המוגברת הנגרמת על ידי LEXISCAN (ראה OVERDOSE ).

בלוק נודאל סינואטריאלי ואטריובנטרי

אגוניסטים קולטן אדנוזין, כולל LEXISCAN, יכול לדכא את הצומת SA ו- AV עלול לגרום לבלוק AV הראשון, השני או השלישי, או סידיוס ברדיקרדיה הדורשים התערבות. בניסויים קליניים מדרגה ראשונה AV לחסום (הארכת PR> 220 msec) שפותח ב 3% מהחולים בתוך 2 שעות של הממשל LEXISCAN; חולף AV שנייה בלוק AV עם ירידה אחת נפל נצפתה בחולה אחד מקבל LEXISCAN. לאחר ניסיון שיווקי, בלוק לב מדרגה שלישית ואסיסטולה בתוך דקות של הממשל LEXISCAN התרחשו (ראה תגובות מרעישות ).

פרפור פרוזדורים / רפרוף פרוזדורי

הפרעה פרוזדורים חדשים או חוזרים עם תגובה חדרית מהירה ורפרוף פרוזדורי דווחו בעקבות הזרקת LEXISCAN (ראה תגובות נכונות ).

רגישות יתר, כולל אנפילקסיס

אנפילקסיס, אנגיואדמה, מעצר לב או נשימתי, מצוקה נשימתית, ירידה ברוויה בחמצן, לחץ דם, התכווצות גרון, אורטיקריה ופריחה. בניסויים קליניים דווחו תגובות רגישות אצל פחות מ -1% מהחולים (ראה תגובות נכונות ). יש כוח אדם וציוד החייאה זמין באופן מיידי.

Hypotension

אגוניסטים קולטן אדנוזין, כולל LEXISCAN, לעורר vasodilation עורקי ואת לחץ הדם. בניסויים קליניים, ירידה בלחץ הדם הסיסטולי (35 מ"מ כספית) נצפתה ב -7% מהחולים והורדת לחץ הדם הדיאסטולי (25 מ"מ כספית) נצפתה ב -4% מהחולים בתוך 45 דקות של ניהול LEXISCAN. הסיכון להיווצרות לחץ דם חמור עלול להיות גבוה יותר בחולים עם הפרעה בתפקוד אוטונומי, hypovolemia, היצרות עורקים כלילית מרכזית, מחלת לב סבולת, הפרעה או פריקרדיטיס, או מחלת עורקי לב, עם אי ספיקת לב. לאחר ניסיון שיווקי, סינקופה, התקפים איסכמיים חולפים והתקפים נצפו (ראה תגובות נכונות ).

לַחַץ יֶתֶר

מינון של אגוניסטים קולטן אדנוזין, כולל LEXISCAN, עלול לגרום לעלייה משמעותית קלינית בלחץ הדם אצל חלק מהחולים. בקרב חולים אשר חוו עלייה בלחץ הדם בניסויים קליניים, העלייה נצפתה בתוך דקות של הממשל LEXISCAN. רוב העליות נפתרו בתוך 10 עד 15 דקות, אך במקרים מסוימים, עליות נצפו ב -45 דקות לאחר הטיפול (ראה פרמקולוגיה קלינית ). בניסוי שלאחר השיווק, דווח על מקרים של לחץ דם פוטנציאלי משמעותי מבחינה קלינית, במיוחד עם יתר לחץ דם בסיסי, וכאשר תרגיל ברמה נמוכה נכלל ב- MPI (ראה תגובות מגוונות ).

הפרדה

אגוניסטים קולטן אדנוזין, כולל LEXISCAN, עלול לגרום לקוצר נשימה, bronchoconstriction, וכן פשרה נשימתי. טיפול bronchodilator מתאים צעדים החייאה צריך להיות זמין לפני ואחרי הממשל LEXISCAN (ראה תגובות חריגות, פרמקולוגיה קלינית, יתר מידע על המטופל ).

תְפִיסָה

LEXISCAN עשויה להוריד את סף התפיסה; להשיג היסטוריה של התקפים. הופעה חדשה או הישנות של התקפים עוויתית אירעה בעקבות הזרקת LEXISCAN. כמה התקפים ממושכים ודורשים ניהול נוגדת פרכוסים. Aminophylline עלול להגביר את הסיכון להתקפים הקשורים הזרקת LEXISCAN. שימוש ב- Methylxanthine אינו מומלץ בחולים אשר חווים התקף בשיתוף עם הממשל LEXISCAN.

תאונות כלי דם (שבץ)

Hemorrhagic ו איסכמי cerebrovascular תאונות התרחשו. השפעות Hemodynamic של LEXISCAN כולל לחץ דם או יתר לחץ דם עשוי להיות קשור לתופעות לוואי אלה (ראה Hypotension ולחץ יתר ).

טוקסיקולוגיה לא קלינית

Carcinogenesis, Mutagenesis, פגיעה של פוריות

Regadenoson היה שלילי assay המוטציה חיידקי איימס, assay aberration כרומוזומלית בשחלה אוגר סינית (CHO) תאים, עכבר assay עכבר assay micronucleus. מחקרים בבעלי חיים לטווח ארוך לא נערכו על מנת להעריך את הפוטנציאל המסרטן של LEXISCAN או את ההשפעות האפשריות על הפריון.

השתמש באוכלוסיות ספציפיות

הֵרָיוֹן

סיכום סיכונים

אין נתונים זמינים לשימוש LEXISCAN אצל נשים בהריון כדי ליידע את הסיכון הקשורים לסמים. במחקרי רבייה של בעלי חיים, נצפו תוצאות התפתחותיות שליליות עם ניהול של regadenoson לחולדות וארנבות בהיריון במהלך האורגנוגנזה רק במינונים שהפיקו רעילות אימהית (ראה נתונים ).

באוכלוסייה הכללית בארה"ב, הסיכון המשוער ברקע של מומים מולדים גדולים והפלות בהריונות מוכרים קלינית הוא 2-4% ו- 15-20%, בהתאמה.

נתונים

נתוני בעלי חיים

מחקרי הרבייה בחולדות הראו כי מינונים של Redadenoson 10 ו -20 פעמים המינון המקסימלי המומלץ של האדם (MRHD) על בסיס שטח הגוף גרמו לירידה במשקל הגוף העובדתי ולעיכובים משמעותיים בפלאנגים ובמטאלסלים של הגפיים הקדמיות והאחוריות; רעילות אימהית התרחשה גם במינונים אלה. הווריאציות השלדיות גדלו בכל הקבוצות המטופלות. בארנבות, הרעילות האימהית התרחשה במינונים של ריגדנוסון שניתנו במהלך האורגנוגנזה ב -4 פעמים ב- MRHD; עם זאת, לא היו השפעות teratogenic בצאצאים במינון זה. במינונים גבוהים יותר, 12 ו -20 פעמים MRHD, רעילות אימהית התרחשה יחד עם אובדן העובר גדל עוברית מומים.

חֲלָבִיוּת

סיכום סיכונים

אין מידע על נוכחות של regadenoson בחלב האדם, את ההשפעות על התינוק breastfed, או את ההשפעות על ייצור חלב. בגלל הסיכון הפוטנציאלי לתגובות לב חמורות בתינוק הינק, יש להמליץ ​​לאם הנקה על שאיבה ולשלוח חלב אם למשך 10 שעות לאחר הטיפול ב- LEXISCAN.

שימוש פדיאטרי

בטיחות ויעילות בחולי ילדים לא הוקמו.

שימוש גריאטרי

מבין 1, 337 החולים שקיבלו את LEXISCAN במחקרים 1 ו -2, 56% היו בני 65 ומעלה ו -24% היו בני 75 ומעלה. בחולים מבוגרים יותר (75 שנים) היה פרופיל אירוע שלילי דומה בהשוואה לחולים צעירים יותר (מתחת לגיל 65), אך היו שכיחות גבוהה יותר של לחץ דם (2% לעומת ≤ 1%).

אי-ספיקת כליות

אין צורך במינון של מינון בחולים עם ליקוי בכליות, כולל חולים עם מחלת כליות סופנית ו / או תלויים בדיאליזה (ראו פרמקוקינטיקה ).

מנת יתר

מינון יתר של LEXISCAN עלול לגרום לתגובות חמורות (ראה אזהרות ודקדקנות ). במחקר של מתנדבים בריאים, הסימפטומים של שטיפה, סחרחורת וקצב לב מוגבר הוערכו כבלתי נסבלים במינונים של LEXISCAN גדולים מ -0.02 מ"ג לק"ג.

Aminophylline כדי להפוך את ההשפעות

Methylxanthines, כגון קפאין, aminophylline, ו theophylline, הם תחרותיים adenosine קולטן antagonists ו aminophylline שימש כדי לסיים תופעות פרמקודינמיות מתמשך. Aminophylline עשוי להינתן במינונים הנעים בין 50 מ"ג ל 250 מ"ג על ידי הזרקה איטית תוך ורידי (50 מ"ג עד 100 מ"ג מעל 30-60 שניות). שימוש ב- Methylxanthine אינו מומלץ בחולים אשר חווים התקף בשיתוף עם הממשל LEXISCAN (ראה אזהרות ואמצעי זהירות ).

אימוץ

אין לנהל LEXISCAN למטופלים עם:

  • בלוק AV שנייה או שלישית, או
  • סינוס צומת תפקוד לקוי - -

אלא אם כן לחולים אלה יש קוצב לב מלאכותי מתפקד (ראה אזהרות והוראות ).

פרמקולוגיה קלינית

מנגנון פעולה

Regadenoson הוא אגוניסט זיקה נמוך (K אני ≈ 1.3 מיקרומטר) עבור קולטן אדנוזין 2A, עם זיקה לפחות 10 פי נמוך יותר עבור קולטן אדנוזין 1 (K i > 16.5 מיקרומטר), וחלש, אם בכלל, זיקה A 2B ו- A 3 קולטני אדנוזין. הפעלת קולטן אדנוזין 2A על ידי regadenoson מייצרת vasodilation כלילי ומגביר את זרימת הדם הלבביים (CBF).

פרמקודינמיקה

זרימת דם כלילית

LEXISCAN גורם לעלייה מהירה ב CBF אשר מתמשכת למשך זמן קצר. בחולים שעברו צנתור כלילי, נעשה שימוש באולטרא-סאונד של דופלר בדופק גל, כדי למדוד את מהירות השיא הממוצעת (APV) של זרימת הדם הכלילית לפני ואחרי עד 30 דקות לאחר הטיפול ב- regadenoson (0.4 מ"ג, תוך ורידי). ממוצע APV עלה ליותר מ -2 נקודות בסיס ב -30 שניות, ופחת לרמה של פחות מפי שניים מהרמה הבסיסית תוך 10 דקות (ראה פרמקוקינטיקה ).

ספיגת שריר הלב של הרדיו-פרמצבטיקה פרופורציונלית ל- CBF. בגלל LEXISCAN מגביר את זרימת הדם בעורקים הכליליים הרגילים עם מעט או ללא עלייה בעורקים stenotic, LEXISCAN גורם יחסית פחות ספיגה של רדיופארמצבטיקה באזורי כלי הדם המסופקים על ידי העורקים סטנוטי. עוצמת MPI לאחר הממשל LEXISCAN הוא גדול יותר באזורים perfused על ידי נורמלי יחסית עורקים המום.

השפעת משך הזריקה

מחקר הכלבים השווה את ההשפעות של הזרקה תוך ורידי של 2.5 מיקרוגרם / ק"ג regadenoson (ב 10 מ"ל) על 10 שניות ו 30 שניות על CBF. משך הזמן של עלייה פי 2 ב- CBF היה 97 ± 14 שניות (n = 6) ו- 221 ± 20 שניות (n = 4), בהתאמה, עבור זריקות 10 ו- 30 שניות. השפעות השיא (כלומר, עלייה מקסימלית) ב- CBF לאחר זריקות 10 ו -30 שניות היו 217 ± 15% ו- 297 ± 33% מעל הבסיס, בהתאמה. הזמנים לשיא ההשפעה על CBF היו 17 ± 2 שניות ו 27 ± 6 שניות, בהתאמה.

השפעת Aminophylline

Aminophylline (100 מ"ג, המנוהל על ידי הזרקה תוך וריידית תוך 60 שניות) הזריק דקה אחת לאחר 0.4 מ"ג LEXISCAN בחולים שעברו צנתור לב, הוצג כדי לקצר את משך התגובה של זרימת הדם הלבבי ל- LEXISCAN כפי שנמדד באמצעות בדיקת אולטרה-סאונד של דופלר (ראה OVERDOSE ).

השפעת קפאין

בליעה של קפאין מקטין את היכולת לזהות פגמים איסכמיים הפיכים. במחקר קליני קבוצתי מקביל, חולים עם איסכמיה לבבית ידועה או חשודה קיבלו מנוחה בסיסית / מתח MPI ואחריו מדד MPI נוסף. החולים קיבלו קפאין או פלסבו 90 דקות לפני LEXISCAN השני MPI הלחץ. לאחר ניהול קפאין (200 או 400 מ"ג), המספר הממוצע של פגמים הפיך מזוהים הופחת בכ -60%. ירידה זו הייתה משמעותית מבחינה סטטיסטית (ראה אינטראקציות בין התרופות ומידע על החולים ).

אפקטים Hemodynamic

במחקרים קליניים, רוב החולים היו עלייה בקצב הלב וירידה בלחץ הדם בתוך 45 דקות לאחר ניהול של LEXISCAN. השינויים המודינמיים המקסימליים לאחר LEXISCAN ו- ADENOSCAN במחקרים 1 ו -2 מסוכמים בטבלה 5.

לוח 5 - השפעות ההמודינמיקה במחקרים 1 ו -2

פרמטר סימן חיוניLEXISCAN
N = 1, 337
אדנוסקן
N = 678
קצב לב
> 100 bpm22%13%
הגדל> 40 bpm5%3%
לחץ דם סיסטולי
<90 מ"מ כספית2%3%
ירידה> 35 מ"מ כספית7%8%
≥ 200 מ"מ כספית1.9%1.9%
הגדל ≥ 50 מ"מ כספית0.7%0.8%
≥ 180 מ"מ כספית וגידול של 20 מ"מ כספית4.6%3.2%
לחץ הדם הדיאסטולי
<50 מ"מ כספית2%4%
ירידה> 25 מ"מ כספית4%5%
115 מ"מ כספית0.9%0.9%
הגדל ≥ 30 מ"מ כספית0.5%1.1%

השפעות Hemodynamic בעקבות תרגיל לקוי

במחקר קליני, LEXISCAN ניתנה עבור MPI בעקבות פעילות גופנית לא מספקת. יותר חולים עם LEXISCAN הממשל שלוש דקות לאחר מאמץ פעילות גופנית לא מספקת היה עלייה בקצב הלב וירידה בלחץ הדם הסיסטולי לעומת LEXISCAN מנוהל במנוחה. השינויים לא היו קשורים לתגובות שליליות משמעותיות מבחינה קלינית. השינויים המרביים בהמודינמיקה מוצגים בלוח 6.

טבלה 6 - השפעות המודינמיות בחקר לחץ לקוי של פעילות גופנית

פרמטר סימן חיוניקבוצה 1 / MPI 1
LEXISCAN 3 דקות לאחר האימון
(N = 575)
קבוצה 2 / MPI 1
LEXISCAN 1 שעות לאחר התרגיל
(N = 567)
קצב לב
> 100 bpm44%31%
הגדל> 40 bpm5%16%
לחץ דם סיסטולי
<90 מ"מ כספית2%4%
ירידה> 35 מ"מ כספית29%10%
≥ 200 מ"מ כספית0.9%0.4%
הגדל ≥ 50 מ"מ כספית2%0.4%
≥ 180 מ"מ כספית וגידול של 20 מ"מ כספית5%2%
לחץ הדם הדיאסטולי
<50 מ"מ כספית3%3%
ירידה> 25 מ"מ כספית6%5%
115 מ"מ כספית0.7%0.4%
הגדל ≥ 30 מ"מ כספית2%1%

השפעות נשימה

A 2B ו- A 3 קולטנים אדנוזין היו מעורבים הפתופיזיולוגיה של ברונכוקונסטריאקציה ב אנשים רגישים (כלומר, חולי אסטמה). ב במבחנה מחקרים, regadenoson לא הוכח יש זיקה מחייבת ניכר עבור A 2B ו A3 קולטן adenosine.

בניסוי קליני אקראי מבוקר של 999 מטופלים עם אבחנה, או גורמי סיכון למחלת עורקים כליליים ואסטמה בו זמנית או ל- COPD, שכיחות תופעות הלוואי הנשימתיות (קוצר נשימה, צפצופים) הייתה גדולה יותר עם LEXISCAN בהשוואה לפלצבו. תגובה מתונה (2.5%) או חמור (<1%) של תגובות נשימה נצפו בתדירות גבוהה יותר בקבוצת LEXISCAN בהשוואה לפלצבו (ראה תגובות חמות ).

פרמקוקינטיקה

בנבדקים בריאים, פרופיל הזמן של רידדנוסון פלזמה הוא רב-מעריכי בטבע ומאופיין בצורה הטובה ביותר על ידי מודל של 3 תאים. ריכוז הפלסמה המקסימלי של regadenoson מושגת בתוך 1 עד 4 דקות לאחר הזרקת LEXISCAN וקביל את תחילת התגובה הפרמקודינמית. מחצית החיים של השלב הראשוני הזה הוא בערך 2 עד 4 דקות. שלב ביניים הבא, עם מחצית החיים בממוצע של 30 דקות במקביל עם אובדן של אפקט פרמקודינמי. שלב המסוף מורכב מירידה בריכוז הפלסמה עם מחצית חיים של כשעתיים (ראה פרמקודינמיקה ). בתוך טווח מינון של 0.3-20 מיקרוגרם / ק"ג בנבדקים בריאים, פינוי, מחצית חיים או נפח של ההפצה לא מופיעים תלוי במינון.

ניתוח פרמקוקינטי של אוכלוסיות, כולל נתונים של נבדקים ומטופלים, הראה כי ירידה ברידאנאוזוסון יורדת במקביל לירידה בכריאטינין, והסילוק עולה עם עלייה במשקל הגוף. גיל, מין, גזע יש השפעות מינימליות על פרמקוקינטיקה של regadenoson.

אוכלוסיות ספציפיות

חולים עם פגיעה מוחית

הנטייה של regadenoson נחקרה ב -18 מטופלים עם דרגות שונות של תפקוד כלייתי וב -6 נבדקים בריאים. עם עליה קלה בכליות (CLCR 50 עד 80 mL / min) למתון (CLCR 30 עד 50 מ"ל לדקה) לליקוי כלייתי חמור (CLcr <30 mL / min), השבר של regadenoson מופרש ללא שינוי בשתן ואת הסילוף הכליתי ירד, וכתוצאה מכך חיסול מוגברת חצי חיים וערכים AUC לעומת נבדקים בריאים (CLcr ≥ 80 מ"ל / דקה). עם זאת, ריכוז הפלסמה הנצפה המרבי כמו גם כמויות של הערכות הפצה היו דומים בין הקבוצות. פרופילי ריכוז הפלזמה לא השתנו באופן משמעותי בשלבים הראשונים לאחר מינון כאשר רוב תופעות פרמקולוגיות נצפו. אין צורך במינון של מינון בחולים עם ליקוי בכליות.

חולים עם מחלת כליות שלב סוף

הפרמקוקינטיקה של regadenoson בחולים בדיאליזה לא הוערכה; עם זאת, במחקר במבחנה regadenoson נמצאה להיות dialyzable.

חולים פגומים

ההשפעה של הפגיעה בכבד על הפרמקוקינטיקה של regadenoson לא הוערך. מאחר שיותר מ -55% מהמינון מופרשים בשתן כתרופה ללא שינוי וגורמים שמפחיתים את הסילוק אינם משפיעים על ריכוז הפלסמה בשלבים המוקדמים לאחר מינון, כאשר מתגלים השפעות פרמקולוגיות משמעותיות מבחינה קלינית, אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם הכבד ירידת ערך.

חולים גריאטריים

בהתבסס על ניתוח pharmacokinetic האוכלוסייה, לגיל יש השפעה קטנה על הפרמקוקינטיקה של regadenoson. אין צורך במינון של מינון אצל חולים קשישים.

חילוף חומרים

מטבוליזם של regadenoson אינו ידוע בבני אדם. הדגירה עם עכברוש, כלב, microsomes כבד האדם, כמו גם hepatocytes האדם לא המיוצר מטבוליטים לגילוי של regadenoson.

הַפרָשָׁה

בקרב מתנדבים בריאים, 57% מהמינון של ריגדנוסון מופרשים ללא שינוי בשתן (טווח 19-77%), עם ממוצע של שחרור הכליה פלזמה סביב 450 מ"ל / דקה, כלומר, מעבר לשיעור סינון גלומרולרי. זה מצביע על כך הפרשת צינורי כליות משחק תפקיד חיסול regadenoson.

טוקסיקולוגיה של בעלי חיים ו / או פרמקולוגיה

קרדיומיופתיה

קרדיומיופתיה מינימלית (נמק מיוציטים ודלקת) נצפתה אצל חולדות בעקבות מינון חד-פעמי של ריגדנוסון. שכיחות מוגברת של קרדיומיופתיה מינימלית נצפתה ביום 2 אצל גברים במינונים של 0.08, 0.2 ו 0.8 מ"ג לק"ג (1/5, 2/5 ו -5/5) ובנקבות (2/5) ב -0.8 מ"ג לק"ג . במחקר נפרד בחולדות זכרים, לחץ העורקים הממוצע ירד ב -30 עד 50% מערכי הבסיס עד 90 דקות במינונים של regadenoson של 0.2 ו -0.8 mg / kg, בהתאמה. קרדיומיופתיה לא צוין חולדות הקריב 15 ימים לאחר הממשל היחיד של regadenoson. המנגנון של קרדיומיופתיה המושרה על ידי regadenoson לא הובהר במחקר זה, אבל היה קשור עם תופעות hypotensive של regadenoson. לחץ דם עמוק המושרה על ידי תרופות vasoactive ידוע לגרום קרדיומיופתיה בחולדות.

גירוי מקומי

טיפול תוך ורידי של LEXISCAN לארנבות הביא לדימום סביבתי, דלקת כלי דם בדלקת, דלקת, פקקת ונמק, עם דלקת ו פקקת מתמשכת דרך יום 8 (יום התצפית האחרון). הממשל perivascular של LEXISCAN ארנבות גרמו דימום, דלקת, היווצרות pustule ו hyperplasia האפידרמיס, אשר נמשכה עד יום 8 למעט דימום אשר נפתרה. ניהול תת עורית של LEXISCAN לארנבות הביא לדימום, דלקת חריפה ונמק; ביום 8 סיבי שריר התחדשות נצפתה.

מחקרים קליניים

הסכם בין LEXISCAN ו ADENOSCAN

היעילות והבטיחות של LEXISCAN נקבעו ביחס ל- ADENOSCAN בשני מחקרים אקראיים, סמיות-סמיות (מחקרים 1 ו- 2), ב -2, 015 מטופלים עם מחלת עורקים כליליים ידועים או חשודים, אשר צוינו על לחץ פרמקולוגי MPI. סך הכל של 1, 871 מטופלים אלו היו תמונות שנחשבו תקפות להערכת היעילות הראשונית, כולל 1, 294 גברים (69%) ו -57% נשים עם גיל חציוני של 66 שנים (טווח של 26-93 שנים). כל חולה קיבל סריקה בלחץ ראשוני באמצעות ADENOSCAN (6 דקות אינפוזיה באמצעות מינון של 0.14 מ"ג / ק"ג / דקה, ללא פעילות גופנית) עם רדיונוקלידים מגודרת פרוטוקול הדמיה SPECT. לאחר הסריקה הראשונית, החולים חולקו באקראי ל- LEXISCAN או ל- ADENOSCAN, וקיבלו סריקה נוספת של לחץ עם אותו פרוטוקול הדמיה של רדיונוקלידים, כפי שנעשה לסריקה הראשונית. חציון הזמן בין סריקות היה 7 ימים (טווח של 1-104 ימים).

ההיסטוריות הקרדיווסקולריות הנפוצות ביותר כללו לחץ דם גבוה (81%), CABG, PTCA או stenting (51%), אנגינה (63%), היסטוריה של אוטם שריר הלב (41%) או הפרעות בקצב הלב (33%); היסטוריה רפואית אחרת כללה סוכרת (32%) ו- COPD (5%). חולים עם היסטוריה חדשה של הפרעות קצב חדות בלתי מבוקר, אוטם שריר הלב, או אנגינה בלתי יציבה, היסטוריה של בלוק AV גדול מדרגה ראשונה, או עם ברדיקרדיה סימפטומטית, סינדרום סינוס חולה או השתלת לב לא נכללו. מספר חולים נטלו תרופות קרדיואקטיביות ביום הסריקה, כולל חוסמי β (18%), חוסמי תעלות סידן (9%) וחנקות (6%). באוכלוסיית המחקר המאוחדת, ל -68% מהחולים היו 0-1 מקטעים המראים פגמים הפיכים בסריקה הראשונית, 24% היו עם 2-4 מקטעים ו -9% היו עם 5 מגנטים.

השוואה של התמונות שהושגו עם LEXISCAN לאלה שהושגו עם ADENOSCAN בוצע כדלקמן. באמצעות המודל 17-קטע, מספר מקטעים מראה פגם זלוף הפיך חושבה עבור המחקר הראשון ADENOSCAN עבור מחקר אקראי שהושג באמצעות LEXISCAN או ADENOSCAN. שיעור ההסכם עבור התמונה שהתקבלה עם LEXISCAN או ADENOSCAN ביחס לתמונת ADENOSCAN הראשונית חושבה על ידי קביעת התדירות שבה המטופלים שהוקצו לכל קטגוריה ראשונית של ADENOSCAN (0-1, 2-4, 5-17 חלקים הפיכים) הושמו אותה קטגוריה עם סריקה אקראית. שיעורי ההסכם עבור LEXISCAN ו- ADENOSCAN חושבו כממוצע של שיעורי ההסכם על פני שלוש הקטגוריות שנקבעו על ידי הסריקה הראשונית. מחקרים 1 ו -2 כל אחד הוכיח כי LEXISCAN דומה ADENOSCAN בהערכת מידת הפרעות זלוף הפיך (טבלה 7).

לוח 7 - שיעורי ההסכמה במחקר 1 ו -2

מחקר 1מחקר 2
ADENOSCAN - ADENOSCAN הסכם דרג (± SE)61 ± 3%64 ± 4%
ADENOSCAN - LEXISCAN הסכם הדולר (± SE)62 ± 2%63 ± 3%
שיעור הפרש (LEXISCAN - ADENOSCAN) (± SE)
רווח סמך 95%
1 ± 4%
-7.5, 9.2%
-1 ± 5%
-1.2.2, 8.7%

שימוש של LEXISCAN בחולים עם מתח תרגיל לקוי

היעילות והבטיחות של LEXISCAN שניתנו 3 דקות (קבוצה 1) או שעה אחת (קבוצה 2) בעקבות לחץ גופני לא מתאים הוערכו במחקר פתוח, רנדומאלי, רב-מרכזי, ללא נחיתות. התרגיל הולם הוגדר כ - 85% מקסימום של קצב הלב החזויה ו - 5 METS. SPECT MPI בוצעה 60-90 דקות לאחר הממשל LEXISCAN בכל קבוצה (MPI 1). החולים חזרו 1-14 ימים מאוחר יותר לעבור MPI מתח השני עם LEXISCAN ללא תרגיל (MPI 2).

כל החולים הופנו להערכת מחלת העורקים הכליליים. מתוך 1, 147 מטופלים אקראיים, סך של 1, 073 מטופלים קיבלו LEXISCAN ועברו סריקות SPECT ברורות בכל הביקורים. 538 בקבוצה 1 ו -535 בקבוצה 2. הגיל החציוני של החולים היה 62 שנים (טווח 28 עד 90 שנים) וכלל 633 (59%) גברים ו -440 (41%) נשים.

תמונות מ MPI 1 ו MPI 2 עבור שתי הקבוצות הושוו נוכחות או היעדר פגמים זלוף. רמת ההסכמה בין MPI 1 לבין MPI 2 נקראת בקבוצה 1 הייתה דומה לרמת ההסכמה בין MPI 1 ו- MPI 2 שנרשמה בקבוצה 2. עם זאת, שני חולים שקיבלו LEXISCAN 3 דקות לאחר פעילות גופנית לא מספקת חוו תופעות לוואי רציניות תְגוּבָה. לא היו תופעות לוואי רציניות של הלב אצל מטופלים שקיבלו LEXISCAN 1 שעות לאחר אימוני מתח לא מספקים (ראה תגובות קודמות, פרמקולוגיה קלינית ).

מידע על המטופל

אינטראקציה עם תרופות

יש להנחות את המטופלים להימנע מצריכה של מוצרים המכילים methylxanthines, כולל קפה המכיל קפאין, תה או משקאות המכילים קפאין, מוצרים המכילים קפאין, aminophylline ו תיאופילין לפחות 12 שעות לפני MPI radionuclide מתוזמנת (ראה אזהרות והזהירות פרמקולוגיה קליני ).

הלב וכלי הדם

יעצו למטופלים שהם נמצאים בסיכון מוגבר להתקפי לב קטלניים ולא קטלניים, קצב לב חריג, דום לב, עליה משמעותית או ירידה בלחץ הדם, או תאונות מוחיות (שבץ) עם שימוש ב- LEXISCAN (ראו אזהרות ודקדקנות).

רגישות יתר

ליידע את המטופלים כי תגובות אלרגיות דווחו עם LEXISCAN. יעץ למטופלים כיצד לזהות תגובה כזו ומתי לפנות לטיפול רפואי (ראה אזהרות והזהרות ).

הנשימה

יעצו לחולים עם COPD או אסטמה על הצורך במינון של טיפול ברונכודילטור לפני ואחרי הלימוד ולקרוא לרופא שלהם אם הם חווים קוצר נשימה או קשיי נשימה בעקבות מחקר MPI עם LEXISCAN (ראו אזהרות ודקדקנות).

התקפים

יעץ למטופלים שהם עלולים להיות בסיכון מוגבר להתקפים. שאלה המטופלים על היסטוריה של התקפים (ראה אזהרות וזהירות ).

חֲלָבִיוּת

לייעץ לאישה לשאוב ולהשליך חלב אם במשך 10 שעות לאחר הממשל LEXISCAN (ראה שימוש באוכלוסיות ספציפיות ).

קטגוריות פופולאריות